美国匹兹堡大学Hillman医学中心Li等报告，在头颈癌患者中，术前联合伊匹木单抗或联合抗LAG3抑制剂relatlimab对比纳武利尤单抗单药，缓解率几乎增加了一倍。获得主要病理学缓解的患者有更好的3年无病生存（DFS）率和总生存（OS）率。不同的联合治疗对T细胞动力学有不同的影响，提示了个性化治疗的潜力。（Cancer Cell. 2025年3月12日在线版）

为了评估双重新辅助免疫疗法的应用情况，以及评估不同免疫治疗方案的免疫机制，并确定抗肿瘤免疫机制，该项Ⅱ期随机试验（包括转化研究）纳入40例可切除的、头颈部鳞状细胞癌患者，并分配3种新辅助免疫治疗策略中的一种：纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合relatilimab。研究根据存活的残余肿瘤的程度对病理学肿瘤缓解（pTR）进行分类：pTR-0（91%~100%）、pTR-1（51%~90%）和pTR-2（≤50%）。

结果显示，联合治疗组对比单药组患者获得了更高的病理学缓解率和更高的pTR-2缓解率（26.7% vs. 36.4%vs. 8.4%）。唯一的pTR见于纳武利尤单抗联合relatilimab组。

纳武利尤单抗联合relatilimab组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和纳武利尤单抗单药组中，经影像学证实的、靶病灶缩减的发生率分别为42.9%、41.7%和23%，新辅助治疗后的临床与病理降期率间也存在类似的差异（46.7% vs. 41.7% vs. 23%），而pTR率则依次为73.3%、63.6%和41.6%。获得主要病理学缓解的患者有更好的3年DFS率（100% vs. 83.7%）和3年OS率（100% vs. 87.1%）。

使用1%作为检测阈值，研究者评估了LAG3和（或）PD-L1表达情况与病理学缓解（≥50% vs.<50%）间的关系。在没有PD-L1表达（P=0.003）或没有PD-L1/LAG3表达（P=0.045）的情况下，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案具有显著更高的缓解率。PD-L1和LAG3的联合表达与纳武利尤单抗联合relatilimab的较高病理学缓解相关（P=0.05），但PD-L1或LAG3仅单独表达与此无关。PD-L1和（或）LAG3表达与纳武利尤单抗单药治疗的病理学缓解无关。

为了检验双重疗法潜在的活性机制，研究者分析了CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的转录组学和蛋白质组学动态。抗PD1/LAG3用1型干扰素和衰竭基因程序将CD8+ TIL重编程为效应记忆T细胞（TEM）和组织驻留记忆T细胞（TRM）。抗PD1/CTLA-4激活并扩增了现有的TEM/TRM CD8+ TIL，但没有使耗竭表型T细胞再生为效应T细胞。抗PD1/LAG3而非抗PD1/CTLA-4诱导了广泛的T细胞受体共享机制并增加了T细胞受体的多样性。

（编译 阎本永）