美国南加州大学王英晓等研究开发了一种基于声遗传学（Sonogenetic）的新型 CAR-T 细胞疗法——EchoBack-CAR-T细胞，可通过超声波精准调控，让CAR-T细胞精准锁定肿瘤，持久发挥治疗作用，且安全性大幅提高，几乎完全消除脱靶毒性。（Cell. 2025年3月23日在线版）

传统CAR-T细胞疗法的CAR-T细胞可能误伤正常组织，带来脱靶毒性，甚至引发致命副作用。还可能出现细胞耗竭，持续激活导致T细胞进入疲劳状态从而失去战斗力。实体瘤的微环境还会抑制CAR-T细胞存活，导致疗效难以持久。

研究者通过高通量筛选技术，从数百万个候选启动子中成功筛选出超灵敏热休克启动子。这一超灵敏热休克启动子能在43℃的局部加热（超声波精准控制）下被激活（相比传统启动子，诱导效率提升5倍，响应速度缩短至15分钟），驱动 CAR 蛋白的持久表达，在正常体温下几乎无泄漏，可大幅降低脱靶风险。

新型CAR-T细胞一旦识别肿瘤，其激活信号（如NFAT、NF-κB通路等）会被转化为持续生产CAR的指令，形成正反馈循环。这一设计巧妙解决了细胞耗竭的难题。体外实验显示， CAR表达可持续3天以上，相比之下，传统CAR在24小时内消失。研究者表示，虽然第一代超声可控 CAR-T 细胞在安全性方面已优于传统疗法，但它们通常只在 24 小时内发挥作用后失效。而新型EchoBack-CAR-T 细胞能在肿瘤部位被超声激活后，持续至少5天识别并杀死肿瘤细胞，且不会产生常见的细胞耗竭。提示若用于临床，患者可减少入院治疗频次，使得超声可控CAR-T疗法更接近实际临床应用。

EchoBack-CAR通过一种独特设计，可响应超声刺激，同时细胞具备一种反馈功能，使得T细胞可感知肿瘤信号，调整本身激活状态并作出攻击反应。聚焦超声技术如同 CAR-T 细胞的“开关”，只需10 分钟的短暂超声脉冲，即可激活细胞，让它们识别周围的肿瘤细胞。这些CAR-T细胞在短暂超声刺激后还能持续发挥作用，因此在局部区域清除肿瘤的效果更好。3D胶质母细胞瘤模型实验显示，两次超声波刺激后，肿瘤体积缩小90%（传统 CAR 仅短暂抑制）。当这些 CAR-T 细胞离开肿瘤区域后，CAR 分子会逐渐降解，因此不会攻击正常组织。

研究者将这一CAR-T疗法用于两种实体瘤模型，胶质母细胞瘤（靶向 GD2）和前列腺癌（靶向 PSMA），均显示显著疗效，提示该疗法可适配不同类型肿瘤。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，EchoBack-hGD2CAR-T 细胞治疗组小鼠的生存率高达 100%，且未出现脱靶毒性，而对照组小鼠在 20 天内全部死亡。单细胞测序结果显示，与传统 CAR-T 细胞相比，EchoBack-CAR-T 细胞的细胞毒性增强且耗竭减少。

在前列腺癌小鼠模型中，EchoBack-PSMACAR-T 细胞实现了长期肿瘤抑制（肿瘤体积缩小80%），且脱靶毒性极小，远端低表达 PSMA 的组织完全不受攻击，实现了对肿瘤组织的精准攻击。

这些研究结果表明，声动力型 EchoBack-CAR-T 细胞可作为一种通用、高效且安全的实体瘤治疗策略。该技术通过聚焦超声（FUS）实现仅在肿瘤局部导致升温，因此，CAR 表达限于目标区域。两次刺激间隔让 T 细胞恢复活力，避免慢性耗竭。41℃（模拟发烧）下无泄漏，43℃ 短时加热不损伤正常组织。提示该疗法不失为一种全新的、临床兼容的、具有突破性的治疗方式，这种CAR-T细胞能通过聚焦超声实现远程控制，持续感应并杀死肿瘤细胞，能克服当前CAR-T疗法治疗实体瘤面临的关键难点，用于治疗不同类型的肿瘤，同时能保护健康组织不受损伤，提升了治疗的安全性和效率。 （编译 赵锡明）